Science：结构超复杂紫杉烷二萜的全合成

近期，团队报道了以还原环化/曼尼希级联反应推动的简洁、对映特异性Chilocorine C的全合成。

该成果发表在上（）。

Chilocorine C相关生物碱

过去数十年，人们从瓢虫中分离出许多生物碱。包括三环生物碱，以及更复杂的六、七环成员，根据这些生物碱各自主要结构的同源性，又被区分为同二聚体(homodimeric，上图 1)或异二聚体（heterdimeric，上图2-4)。这些画出的化合物(1-4)都具有刚性的6/6/6-三环，并与方框内结构显示出一致的顺式或反式环融合。

chilocorine C(5)特征

chilocorine C(5)显示出不同的结构特征，该化合物是由Meinwald在1998年进行了结构鉴定（从460只甲虫中提取到0.6 mg化合物5）。chilocorine C(5)拥有一个饱和的6/6/5熔合三环，结合了一个喹诺齐嗪和两个吲哚齐嗪亚基，其结构特征与之前已知的天然产物不同。

虽然有一些生物碱具有6/6/5体系，其中一些展示在上图(6和7)，但它们的5元环与6元邻环一个为顺式稠合，一个为反式稠合。然而，这两种融合在化合物chilocorine C(5)中都是顺式的。

逆合成分析

逆合成分析

上图为作者对化合物5的逆合成分析图：假设化合物5存在一个未指定对手性中心（图中红星所示），那么可以用他们之前通过16步合成exochomine(2)的类似方法构建：即通过末端Aldol/环化序列连接。这样逆推得到前体8和9。富电子的醛9可以通过亚胺10经过一个Strecker反应制备，但是反应的立体控制仍是未知的。作者假设反应顺利，那么亚胺10可以一锅法通过还原级联从中间体11生成，化合物11则可以通过商品化的12快速制备。

亚胺10的合成

亚胺10的合成

以氨基酸12开始，作者经过大量的条件筛选，发现通过一个文献报道的方法，即使用H2O2和Na2WO4在10 g规模制备手性氮氧化合物13。随后，13与烯醇硅醚14经历Mukaiyama–Mannich反应，以反式非对应立体选择性获得期望加成物，新产生了两个手性中心。接着，使用LiAlH4处理还原酯基同时脱去TBS基团，以总收率72%得到15。

为了进一步引入侧链，使用IBX氧化15得到氮氧化合物16（含11%酮氮氧化物），随后与乙烯基乙基醚经过exo-选择性(3+2)环加成构建侧链，再与苯甲酰氯原位处理，以dr>10:1的选择性合成异恶唑烷11（两步收率68%）。

接下来，尝试制备亚胺10，这需要经过N-O键断裂，再连接β-氨基醛部分。因为结构上的不稳定性，作者设想反应可以在一锅中，进行羟醛缩合，以防止分解的发生，这就需要在酸条件下以级联方式进行。同样的，经过大量的筛选和条件优化，作者发现单独使用Mo(CO)6就可以完成整个转化过程。结果，3克级规模以70%的收率从11转化得到亚胺三氟乙酸10。

片段10亲核反应的研究

片段10亲核反应的研究

作者以亚胺10为模型，研究下一步的亲核取代反应。

结果发现，使用不同的亲核试剂，以及控制滴加速度的快慢，就可以制备得到不同构型的化合物。

当使用23作为亲核试剂，控制缓慢滴加时，顺式6/6/5稠合的32为主产物。

chilocorine C (5)的合成

chilocorine C (5)的合成

通过筛选得到的最优条件，化合物11一锅内通过两步操作经历9个独立的反应，以3 g规模47%收率得到34。使用Koser试剂在乙腈水溶液中，添加对甲基苯磺酸，顺利转化得到伯胺36（65%）。接着，使用脱氢抗坏血酸39处理，以中等收率得到醛9。

随后，作者使用之前开发的方法，以60%收率偶联片段8和9，得到前体不饱和酮40。接着，作者使用PhI(OAc)2进行最后的硫缩醛脱保护，产率非常低(20%;31%为exochomine)。最终，他们发现DMSO/HCl体系可以促进非常干净和化学选择性的硫乙醛的高收率(86%)去除。最终，以42%的两步收率从酮40制备得到目标化合5的盐酸盐。

评述

作者通过一个精心安排的序列，包括几个化学选择性转换，一个设计的级联，在一个锅内通过两步操作完成9个不同的化学反应，顺利地构造核心骨架，并最终通过15步反应，首次对映特异性地合成自然产物chilocorine C 。

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1963年，美国化学家M. C. Wani和M. E. Wall首次从美国西部大森林中被称作太平洋紫杉（Pacific Yew）的树皮和木材中提取出痕量的活性成分，发现其对离体的鼠肿瘤细胞表现出很强的抑制作用。由于其在植物中含量极低（每12千克干样中大约只能萃取出0.5克紫杉醇），直到1971年他们才同杜克大学的化学家A. T. Mcphail合作，通过X-射线分析确定了这种物质的结构——一种四环二萜化合物，并命名为紫杉醇（Taxol，1）。如今，“年逾花甲”的紫杉醇依然在治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中具有显著效果，根据统计，注射用紫杉醇2017年全球销售额仍高达约12.8亿美元。

紫杉。图片来源于网络

对于合成化学家来说，紫杉醇复杂而新奇的结构无疑具有巨大吸引力，据不完全统计全世界50多个顶尖团队先后投入到紫杉醇全合成的工作中，其中就有大家都知道的K. C. Nicolaou教授团队——1994年当时正在KCN课题组做博后的杨震教授等人完成了紫杉醇全合成（Nature, 1994, 367, 630-634）。到目前为止，化学家已分离出500多个紫杉烷类化合物，大致可分为11种骨架，其中2007年从加拿大紫杉中分离的(–)-canataxpropellane (2) 可能是结构最为复杂的紫杉烷之一：它在紫杉烷骨架的基础上额外增加了三个跨环C-C键，使得仅该分子骨架就拥有6个连续的季碳中心，高度氧化（5个羟基、1个酮羰基）且官能团化，这就决定了难以参考此前紫杉醇的全合成来设计该分子的合成路线。然而，这种奇特的结构也倒逼化学家必须从另一种视角去审视它：（1）这是唯一一个骨架中同时含有2个螺桨烷（propellane)单元的天然产物（下图C中的I ( [3.3.2]-propellane) and II ([4.4.2]-propellane)）；（2）它含有12个连续的手性中心（III），包括5个季碳中心，其中4个在环丁烷上（IV）；（3）除了C6和C14，其骨架都由新戊基构成（IV）。

(–)-canataxpropellane的结构特征。图片来源：Science

正是上述视角打开了(–)-canataxpropellane的全合成之路。近日来自德国康斯坦茨大学的Tanja Gaich博士（P. S. Baran的学生）团队从一个已知中间体出发经26步（从商业化原料则是29步）以0.5%的总收率完成了该分子的全合成，相关结果发表在Science 上。如下图所示，他们认为A环可以通过二醛中间体3上C9和C10之间的pinacol偶联反应得到；而醛3中B环的官能团化需要将中间体4通过C8位引入季碳中心和C5位立体选择性羟基化实现；4中拥有四个季碳中心的环丁烷可通过中间体5的分子内烯烃-芳烃的光催化[2+2]环加成构筑，这也是迄今为止最具挑战的，不仅需要实现环丁烷的关环，同时要构建四个季碳立体中心（C3、C4、C11、C12）；5则可通过中间体6和7的分子间[4+2]环加成制备。

Tanja Gaich博士和逆合成分析。图片来源：Baran课题组网页和Science

首先，作者从合成消旋的canataxpropellane开始来试验这条路线的合理性。从已知的内酯8（以十克级规模三步法制备，总收率为90%）开始，经过去质子化和TBS-Cl捕获得到异苯并呋喃6，原位与亲双烯体7发生Diels–Alder反应得到5 (收率：71%；选择性：endo/exo = 100:1)，优秀的endo选择性使得分子中环上的双键（C11-C12）和苯环（C3-C4）紧密靠近，有利于通过[2+2]光环化反应得到笼状中间体4（重复进行三次光反应，总收率73%）。接着，需要将4中的内半缩醛进行开环反应。但在尝试多种条件后，设想打开O–C20键上的桥头内半缩醛都失败了，而是在THF和TBAF的条件下，发生逆aldol反应断裂C14–C20键得到酮内酯9。经过分析，他们认为将9的酮羰基立体选择性地还原成羟基后，会自发与内酯发生转内酯化得到10，随后用甲氧基二氯甲烷（MOMC1）将C2-OH进行保护，通过三步得到11。接着通过LiAlH4将其还原、再经Swern氧化成二羰基化合物12后，在KOtBu作用下发生分子内aldol反应便可再次构筑C14-C20键得到单一的非对映异构体13。接着就是在B环上进行官能团化：在光作用下与氧气发生立体选择性的[4+2]光氧化反应，由于endo面（纸面下）位阻较大，所以氧气只能从exo面（纸面上）进攻得到单一的非对映异构体14。然而，想要切断endo-过氧键发生Kornblum–DeLaMare重排得到15却很有挑战性，不是原料分解就是产率很低，经过广泛的筛选，作者最后发现14经BHT还原以71%的收率得到15，但其C5位羟基的构象与canataxpropellane的正好相反，于是作者通过IBX选择性地氧化C5位羟基后再利用C20位羟基的邻基参与效应进行还原得到17。

Canataxpropellane全合成，part 1。图片来源：Science

17经1,4-还原以95%的收率得到19，接着用Comin试剂（A）处理将C8上的酮转化为烯基三氟甲磺酸酯并通过钯催化的插羰反应以77%的收率得到α,β-不饱和酯20。20在Mg/MeOH中还原成饱和酯后进行α-烷基化得到21。21经LiAlH4还原、TBAF脱除TBS保护基得到二醇22，接着通过Swern氧化/pinacol偶联得到单一的trans-二醇23，单晶X-射线衍射显示其包含2的所有骨架特征和立体化学。接着将23上的C10和C9位上的羟基进行乙酰化保护，然后用BrB(catechol)脱除MOM基团，得到醇24，再经过选择性C9位去乙酰化（C10位乙酰酯位阻大）/选择性乙酰化（C2-OH活性更高）/去缩醛保护便可完成canataxpropellane（2）的全合成。

Canataxpropellane全合成，part 2。图片来源：Science

此时，很容易想到只要通过对映选择性的Diels–Alder反应制备光学纯的5便能完成(–)-canataxpropellane的全合成。尽管有大量文献报道手性Lewis或Brønsted酸催化的Diels–Alder反应，但应用到6和7时却出了问题，因为5对这些催化剂太敏感了，即使催化量也会分解。最后，作者只能想办法合成带有手性辅基的烯醇硅醚，希望利用辅基的手性实现不对称Diels–Alder反应。经过大量筛选手性氯硅烷，作者发现TADDOL（27）是最好的选择。将8和27转化为相应的烯醇硅醚后与7发生Diels–Alder反应顺利得到28（28:29 = 1.5:1），再经过上述相同的路线便完成了(–)-canataxpropellane的全合成。

(–)-canataxpropellane的全合成。图片来源：Science

总结

全合成的魅力在于化学家从来不被束缚的想象力，只要足够合理就能创造无数条路线，而且在合成中还可以修正自己对化学的理解，甚至创造出优秀的方法学，完美地诠释了“方法总比问题多”的真理。以上(–)-canataxpropellane的合成便是精彩的案例，尽管总收率仅0.5%，但26步中18步可以十克级合成，还创造性地引入临时的手性辅基控制Diels–Alder反应的手性等等，都展现了作者对反应性和立体化学的深刻理解，值得大家学习和借鉴。

Total synthesis of the complex taxane diterpene canataxpropellane

Fabian Schneider, Konstantin Samarin, Simone Zanella, Tanja Gaich

Science, 2020, 367, 676-681, DOI: 10.1126/science.aay9173

（本文由峰千朵供稿）